微反应器内的温度调控

 

与闪速化学(Flash Chemistry)不同,缓慢的化学反应可以通过加热反应混合物而加速。传统的间歇釜式反应受限于溶剂的沸点,因此必须使用高沸点的溶剂来达到高温条件,但是使用高沸点溶剂会使纯化变得复杂。近几年来,密封容器和微波加热方法的使用能够将反应时间从几小时缩短到几分钟,而使用的溶剂很容易通过旋转蒸发器去除。但是,由于微波间歇釜式系统的可扩展性问题,目前许多研究人员都在将间歇釜式微波系统转化为流动化学微波系统。反应时间为分钟级别的微波反应特别适合在实验室规模的微反应连续流反应器中进行,因为短的反应时间允许高的流速,也可以在流动中获得更高的温度和压力,进一步缩短反应时间。

在微反应连续流系统中,根据想要加热到的温度不同,可以使用如下的加热策略:对流加热、油浴或气相色谱(GC)烤箱加热,以及微波和感应加热等。同时可以通过背压调节器对微反应器系统施加压力,保证溶液不沸腾。下表为一些常用溶剂在常压下的沸点:

溶剂

沸点(℃)

溶剂

沸点(℃)

溶剂

沸点(℃)

乙酸

118

N,N-二甲基甲酰胺

153

甲醇

65

乙腈

82

1,4-二氧六环

101

二氯甲烷

40

正丁醇

118

乙醇

79

N-甲基吡咯烷酮

202

三氯甲烷

61

乙酸乙酯

77

异丙醇

82

碳酸二甲酯

90

盐酸(30-36%)

61-90

四氢呋喃

65

甲苯

111

100

 

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加热温度低于100℃案例

 

二氯甲烷(DCM)是一种很好的溶剂,能溶解许多有机物,然而DCM极易挥发,回流下的反应温度限制在40°C。在密封容器中进行反应存在安全性问题,因此使用挥发性溶剂(如DCM)的反应更适合在微反应连续流系统中进行。Newton等人在其合成螺环聚酮的研究中证明了这一点,其中间体209通过硅烷化-缩酮开环反应制备,并连接到下游臭氧分解过程(如下图所示)。首先,在0℃条件下对仲醇208进行了保护,随后的开环反应通过在80°C及6.9 bar背压条件下加热来加速,以产生烯醚209。在DCM中进行类似的原位烯醇醚制备,在室温下需要5-16h才能完全转化。在微反应连续流中打开缩酮环也促进了随后的臭氧分解生成化合物210的过程,收率为54%。

在大多数情况下,芳香胺是通过还原硝基化合物来进行合成的,因为各种化合物都可以被经济制备。同样,羧酸是具有代表性的廉价起始材料,可以通过施密特反应转化为苯胺。施密特反应是一种有机化学中的重排反应,它涉及叠氮酸或叠氮化合物与亲电试剂(如羧酸、酮、叔醇和烯烃)在酸催化下的反应,经过重排并放出氮气(N2),最终生成胺、腈、酰胺或亚胺。Chen等人利用氯仿和高温对芳烃进行胺化,并在微反应连续流动系统中对羧酸进行施密特反应以产生苯胺。最初的间歇釜式工艺表明,在60°C下需要30min可以将甲苯胺化。在微波反应器中将温度提高到90°C,将反应时间缩短到仅5min。

Knochel研究团队在微反应连续流动条件下研究了丙烯腈、丙烯酸酯和硝基烯烃的镁化和锌化反应。虽然一些底物在更高的流速下反应效果会更好(混合效果控制),但大多数底物在高温下反应最佳,停留时间更长(>1min)。肉桂腈213与TMPZnCl·LiCl在90°C下的四氢呋喃溶液中可以稳定反应,停留时间为10min,生成锌酸盐214(如下图所示),接着与烯丙基溴和CuCN·2LiCl的溶液反应生成化合物215。上述反应是在接近或高于四氢呋喃沸点的条件下进行的,说明了在上述系统中反应可以很容易地从亚沸腾过渡到过热状态。

微波加热方法对提高反应速率有很大影响。Organ研究团队已经做了大量的工作,开发和利用了微波辅助连续流装置进行有机合成。他们的反应器由一个不锈钢混合室组成,该混合室与位于微波室内的玻璃毛细管相连。如下图所示,四种异丙醇原液含有磺酰胺219、DBU和不同的胺220,在每个毛细管内同时反应。每个毛细管的流出液被收集在单独的密封小瓶中,产生四种不同的类似物。

 

 

 

 

参考文献

 

 

 

[1]Angew.Chem.,Int.Ed.2014, 53, 4915−4920.

[2]Tetrahedron Lett.1991, 32, 7219−7222.

[3]J.Org.Chem.2016, 81, 9372−9380.

[4]Org.Lett.2016, 18, 828−831.

[5]Angew.Chem.,Int.Ed.2006, 45, 2761−2766.

[6]J.Flow Chem.2012, 2, 118−123.

 

 

 

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