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曼尼希类型反应

默克公司的研究人员报道了一种曼尼希型反应，该反应在微反应连续流工艺中比在间歇釜式工艺中表现更好（如下图所示）。在合成维罗司他（Verubecestat）时，反应物182与亚胺184需要在-70℃的条件下反应，收率可以达到73%。作者通过氘化乙酸淬灭法确定转化率和产率低，是由于184被186去质子化生成烯胺185（87%的氘掺杂）。因此，这种副反应可以通过更好的混合来避免。实验结果表明，增加流量可以显著提高转化率（86~88%），这验证了作者关于混合影响的假设。然而，由于混合器逐渐堵塞，这一过程受到压力增加的困扰。为了应对不稳定的压力变化，作者采用了不容易堵塞的内联管混合器，并将温度降至-20°C，以防止183的分解。在此流量条件下，长时间无压力波动的产率可达87~91%。

逆-布鲁克重排反应

布鲁克重排反应涉及有机硅基从碳原子向氧原子的迁移。布鲁克重排反应的机理包括以下几个步骤：首先是碱夺取羟基氢，生成烷氧负离子，然后烷氧负离子作为亲核试剂进攻硅原子，经过环状的硅负离子过渡态（对于[1,2]-迁移来说是三元环），负电荷转移到碳原子上，Si-C键断裂生成碳负离子，最后碳负离子从质子供体夺取一个质子生成产物硅基醚。在强碱的存在下，平衡被转移，硅醚可以用来构建碳-硅键。Michel等人研究了流动条件下的逆布鲁克重排反应，反应中使用正丁基锂一般需要低温条件（-100℃），且会产生一些难以从目标化合物中分离出来的副产物。当溴苯酚188溶液与正丁基锂溶液在室温下混合时，在1min内进行了逆布鲁克重排反应，以75~96%的产率获得邻三甲基硅基苯酚。由于纯度高，作者采用三氟甲烷磺酸酐（Tf₂O）进行下游的淬灭，以两步法生产2-三甲基硅芳基三氟甲基磺酸盐，收率为75~97%。连续操作30min，得到2.7g 2-（三甲基硅基）苯基三氟甲基磺酸（收率91%）。

作者采用类似的条件合成芳基非氟丁基磺酸盐，由于NfF的反应性不如Tf₂O，因此需要4-吡咯烷二吡啶189活化。经过逆布鲁克重排后，加入189和NfF，温和加热生产出收率很高的芳基非氟丁基磺酸盐。

乙烯基金属相关反应

乙烯基金属是构建含有碳-碳双键的分子的有效试剂。Seebach等人开发的条件是叔丁基锂通过Br/Li交换生成终端乙烯基锂这一种普遍适用的方法（如下图所示）。然而一般在上述条件下需要在<-100°C的反应温度的和至少两个当量的叔丁基锂反应物。Yoshida团队探究了微反应连续流条件下乙烯基锂的生成和利用。当各种锂化试剂在−78°C的间歇釜式工艺条件下进行反应时，仲丁基锂表现最好（转化率100%，收率59%）。当同样的锂化试剂在流动条件下进行反应时，可以承受更高的温度（0℃），且仲丁基锂同样优于其他试剂（96%的转化率，86%的收率）。产量的提高是控制好适当淬灭时间的结果。因此，作者也继续研究了停留时间（R1）对转化率和产量的影响。在保证流速不变的情况下，改变反应管道的长度。如下图b所示，在20℃及0℃的条件下，随着反应时间的延长，190产品的收率下降。超过10s，产率明显下降，表明这些乙烯基锂的寿命在这个温度下是有限制的。将停留时间缩短至55ms，产率为95%，可产烯丙醇190。各种溴化乙烯和亲电试剂在此装置下合成，产率为43~98%。

自由基型反应

自由基是天然产物合成中的动态中间体。由于自由基反应速度比物质扩散速度快，所以使用微反应连续流工艺会有较好的效果。碳中心自由基通过氧化还原过程产生。该自由基与二甲基亚砜反应，生成甲基自由基。高活性的甲基自由基从烷基碘化物中提取碘，最终形成一个新的碳中心自由基。该自由基与烯烃的偶联产生一个新的自由基，最终被铁（III）氧化以结束催化循环。

在间歇釜式工艺条件下，过氧化氢通常必须采用滴加方式并大量过量使用。粗略的动力学模型表明，在不到1s的时间内，转化率达到90%以上。该反应的快速性质表明，在流动中加强传质会增强反应性。Monteiro等人利用这种方法设计了一个亲电自由基产生和耦合的微反应连续流流程（如下图所示）。当含有富电子芳香族底物与缺电子碘化烷基的注射环，与双氧水流动混合时，在0.1s内获得高转化率（91%）。底物191、192和193是合成氟虫腈、托咪汀和酮罗拉酸的中间体，使用该装置制备的产率与先前报道的值相当。此外，在流体条件下对甲磺酸二氢麦角胺194进行了三氟甲基化反应，在0.6kg的规模上以83%的收率得到单三氟甲基化化合物195。

苯炔的反应

苯炔作为一种高活性中间体，具有多种碳-碳键和碳杂原子键的形成活性。Yoshida团队开发了一种由不锈钢管和T型混合器组成的微反应连续流装置，可以有效地进行三组分反应。如下图所示，将1-溴-2-碘苯196和苯基锂溶液泵入预冷回路，然后混合形成邻溴甲基化物质197，该物质迅速分解形成苯炔198。同时，在0℃下生成对氯苯基锂，然后在-70℃下加入到苯炔198溶液中反应。新形成的二芳基锂用四溴甲烷淬灭，产品202的产率为63%。间歇工艺的产率为15%，其中199和200两个副产物明显。

吡啶环反应

吡啶环是药物、农用化学品和材料的合成中常用的片段。文献中已经报道了多种方法来合成功能化吡啶环，其中一种方法是通过溴吡啶的Br/Li交换引入官能团。然而，这些反应由于锂的迁移和加入而变得复杂，会发生许多副反应。例如，2,3-二溴吡啶与正丁基锂的锂化和碘化甲基的捕获在-78°C下生成生复杂的混合物，目标2-溴-3-甲基吡啶仅含48%。将温度提高到- 28°C，所需产品的收率为0%。Nagaki等人开发了该反应的微反应连续流动工艺，其中2,3-二溴吡啶203与正丁基锂在0°C下锂化，并立即用亲电试剂溶液捕获（0.055s）。在上述条件下，目标化合物的收率为87%，与釜式工艺条件相比有了很大的提高。

Liu等人发现，在流动中使用分离重组微混合器对其他杂芳香族化合物的功能化反应也有类似的增强作用。以2-溴吡啶206的锂化和使用甲醇淬灭为模型反应，对流动装置进行了优化。在-40℃时，吡啶的产率低于50%，升温至20℃后，吡啶的产率下降近一半。使用两个T型混合器，停留时间为1s，在-40°C下产生约80%的吡啶。直到0°C，产率才出现显著下降。将在线混合器集成到装置中，提高了产量和操作温度。