α-酮酯的合成
α-酮酯的合成通常采用草酰氯或草酸二烷基化合物作为反应试剂。然而,由于存在竞争性连续副反应,该方法的产率往往较低,最终得到的产物为二酮和叔醇的混合物,即使在1:1的亲核试剂与草酸酯的化学计量比下,副反应的抑制仍然困难。为了解决这一问题,早在1998年,研究者们便开始探索微反应连续流动条件以避免竞争性副反应。有研究者采用了在-80°C下将芳基锂溶液与草酸二乙酯溶液通过T型混合器进行混合,并在特氟龙管内进行连续反应。在该连续流动反应条件下合成了四种α-酮酯,产率达到64%-83%,且副产物几乎可以忽略不计。
Yoshida团队也采用了微反应连续流技术合成α-酮酯。当草酸二乙酯的芳基化反应在-20°C下的间歇釜式反应器中进行时,只能得到55%的α-酮酯和18%的二芳基二酮副产物。但是,当溴苯和正丁基锂在微反应连续流系统中进行锂卤素交换并与草酸二乙酯在-20℃下混合反应时,α-酮酯的收率为93%,二酮的收率仅为5%,与间歇釜式工艺相比,连续流动反应的选择性得到大大提升。如下图所示,作者尝试了16种不同的体系的芳基锂试剂与二乙基,二甲基和二叔丁基草酸酯在-20℃下的微反应连续流反应,高活性的芳基锂是由芳基碘化物(如149)在-60°C下用苯锂生成的,用草酸二乙酯在0.4s内捕获后产率为88%。

α-酮酰胺的合成
氨甲酰阴离子与酰基氯化物反应合成α-酮酰胺过程与α-酮酯的合成反应特点类似。首先N,N-二(对甲氧基苄基)-氨甲酰氯151与萘化锂反应生成氨甲酰锂152。在间歇釜式条件下,氨甲基锂与氯甲酸甲酯反应以44%的收率得到目标物153。竞争性连续副反应以18%的收率生成三羰基产物,即使在-78°C下也会有羰基锂分解,生成一氧化碳和锂酰胺,后者以14%的收率反应生成氨基甲酸酯154。但是,当采用两个直径为250μm的T型微混合器进行微反应连续流反应时,可将153收率提高至83%,并减少了副产物的生成(三羰基13%,154 ~2%)。通过碳甲基锂的快速淬灭可以减少其分解,增强混合可以减少三羰基副产物的形成。如下图所示,对于氯甲酸甲酯底物,在-40°C下,将该过程的产物与各种有机锂试剂产物结合,得到收率为51-70%的α-酮酰胺。

叔丁基酯合成
Luisi团队利用微反应连续流技术合成叔丁基酯,首先,将正己基锂与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在25℃和-78℃下的间歇釜式反应器中反应,两种温度下的主要产物是叔醇,转化率和产率都很低。当该反应在-50°C下进行微反应连续流合成时,酯和醇的产率分别为44%和56%,将停留时间从24s减少到5.6s可以显著提高产率(96%),并将醇副产物降低到4%。可以该装置扩展到包括各种芳基、乙烯基和炔基锂的生成和反应,以50-95%的收率得到叔丁基酯。如下图所示,利用Yoshida团队生成高活性芳基锂的条件,以65%的产率从157合成了酯158。

羧酸的合成
羧基是有机合成中重要官能团之一,一般可以通过醇、烯烃或炔的氧化形成,或者可以通过有机金属试剂与二氧化碳反应而制得。在-78℃的间歇釜式反应器中,以苯基锂和二氧化碳为原料合成苯甲酸,收率为87%。高活性的芳基锂化合物在较高温度下会发生副反应。例如,若该反应在0°C下进行时,苯甲酸的产率仅为28%,而同时会生成二苯甲酮(34%)和三苯甲醇(27%)。Yoshida团队发现,将上述反应在微反应连续流系统中进行时,0°C下苯甲酸的产率为87%,主要原因是通过强化混合抑制了竞争性的连续副反应的发生。
不对称酮合成
如下图所示,可以利用微反应连续流技术进行不对称酮的合成:室温下,在反应液进入PFA盘管反应器(停留时间<1min)之前,首先在Y型微混合器中将反应溶液与二氧化碳进行混合,使有机锂化合物羧基化。随后在脱气室中除去多余的二氧化碳,使第二有机锂化合物的亲核加成能够顺利进行。对于一些酮,如166,不需要气体分离装置,因为可以定量地消耗等摩尔量的二氧化碳。

参考文献
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