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反应特点

在亲核反应中，亲电试剂的作用是作为电子对的受体，与亲核试剂（通常是带有孤对电子的试剂）相互作用，形成新的化学键。以下是亲电试剂在亲核反应中的几个关键作用：

电子对接受：亲电试剂提供一个可以接受孤对电子的空轨道，使得亲核试剂的孤对电子可以与之形成新的共价键。

反应启动：亲电试剂的存在是亲核反应发生的前提。亲核试剂会攻击亲电试剂中的电子不足的中心，从而启动反应。

决定反应选择性：亲电试剂的结构和性质可以影响亲核反应的区域选择性和立体选择性。例如，在某些反应中，亲电试剂的空间结构可能会影响亲核试剂的进攻方向。

影响反应速率：亲电试剂的电子亲和力和空轨道的能量水平会影响亲核试剂的进攻速率，从而影响整个反应的速率。

稳定中间体：在某些亲核反应中，亲电试剂可以帮助稳定反应过程中生成的中间体，如碳正离子、自由基等。

促进离去机团的离去：在亲核取代反应中，亲电试剂的离去可以促进亲核试剂的进攻。亲电试剂与离去集团相连的部分通常会在亲核试剂的攻击下断裂，形成新的化学键，同时离去集团离去。

反应类型的决定：亲电试剂的性质决定了亲核反应的类型，如亲核加成反应、亲核取代反应（包括SN1、SN2等机理）。

在间歇釜式工艺中，由于传热传质效果等原因，亲核反应选择性控制可能会变得复杂。首先，如果亲电片段位于充当亲核试剂的分子上，亲核物质的低效产生可能导致均偶联型反应，这就需要低温条件或大量过量的亲核试剂。此外，当亲电部分含有一个以上的反应中心时，由于混合不良，可能会产生单偶联和双偶联化合物的混合物。在这种情况下，微反应连续化工艺可以提供更好的混合效果，反应选择性通常优于釜式工艺。

反应案例

通常，将氟引入芳基化合物需要苛刻的反应条件。Yoshida和同事利用微反应连续流条件通过芳基锂化合物合成芳基氟化物。初步优化表明，4-溴苯甲醚和正丁基锂在流动条件下生成的4-甲氧基苯基锂，可以在0°C下用N-氟苯磺酰亚胺（NFSI）或2-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧化物（N-氟磺坦）快速捕获（0.017s），收率分别为69%和85%。各种含酯、腈和酮，亲电基团的芳酰氟化合物的合成均会受益于微反应连续流动条件。如下图所示，叔丁基-2-碘苯甲酸121先用苯基锂锂化，然后在- 28℃用NSFI捕获，以73%的收率得到2-氟苯甲酸122。

Kim等人证明了类似的含有异硫氰酸酯124的亲核试剂可以由2-溴苯基异硫氰酸酯123生成，并用于合成硫代喹唑啉酮。如下图所示，将123溶液与正丁基锂在常温下混合，用异氰酸苯酯在16ms内淬灭，125的产率为86%。类似的间歇釜式反应需要低温（-78°C），产率低于连续法（50-79%）。在微反应连续流动条件下，124与各种亲电试剂反应，得到相应的产物，收率很高。对于异氰酸酯亲电试剂，该工艺通过与苄基溴反应扩展，以80%的收率生成126。在此基础上，以2-溴-4-甲基苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异氰酸酯和4-溴基苯溴为原料，以克为单位（1.25g, 91%）按比例放大（操作时间5min）制备了多功能化的s-苄基硫代喹唑啉酮。

苄基锂（如127）是高活性物质，但是由于wurtz型偶联，其作为亲核试剂的用途相对有限。为了避免此类副反应的发生，在间歇釜式工艺中是在低温条件及三溶剂体系内进行的。Nagaki等人的研究表明，在流动条件下，苄基锂可以在更高的温度下生成，并可以有效地被各种亲电试剂捕获。在流动反应中，苄基溴被用作起始材料，而在间歇合成条件不允许使用溴化物。这是由于卤化苄和萘化锂的1:1混合速度极快。如下图所示，用苄基氯、苄基溴和2-氯甲基噻吩等在12个案例中进行合成反应，产率为42~97%。在该实验中，苄基卤化物与萘化锂在-78℃下反应，以防止羰基发生加成反应，并在0.38s内被各种亲电试剂淬灭。

具有两个亲电中心的化合物的选择性单烷基化通常需要保护和去保护步骤，以避免发生副反应。如下图所示，例如，当4-苯甲酰苯甲醛与等量的苄基锂在-78℃下反应时，观察到所需的单烷基化产物129的最大产率为28%，二烷基副产物130的产率为25%。Yoshida团队证明，当这些相同的底物在流体条件下反应时，以78%的产率获得所需的产物129，只有7%的二烷基副产物130。即使在更高的温度下（-40°C），也会取得比间歇工艺更好的效果。

微反应连续流条件下，也可以进行环对苯撑（[10]CPP）的连续化合成。如下图所示，首先，1,4-二溴苯138与正丁基锂在0°C下流动反应，选择性地生成单片产物，随后被1,4-环己二酮立即淬灭（16ms）。该工艺制得单烷基化产物141a收率为92%。在流动/间歇工艺中加入额外的溴甲基醚（MOMBr）淬灭，以80%的收率生产溴甲基醚保护醇141b。间歇釜式工艺只能合成收率为11%的141a，主要原因是混合不良，导致139的第二次烷基化产生副产物140。

八氟环戊烯145类似于二羰基因为它有两个亲电中心。Asai等人研究了八氟环戊烯145与芳基锂选择性单芳基化合成不对称光致变色二乙烯的过程。在间歇合成工艺中，锂化和取代必须在低于-78°C的温度下进行。即使这样，也只有24%的单芳基化产物147被获得，而18%的二芳基化合物被生产。在流动反应中，3-溴噻吩144在0°C下进行锂化，并快速捕获（0.28s）145，收率为81%。仅观察到9%的二芳基化合物。通过在流动反应中加强混合，显著提高了反应的收率和选择性。用这种方法合成了两个单芳基环戊烯，以35~94%的收率合成了7个不对称二芳基乙烯。