微反应器系统内混合效果影响

 

 

 

快速反应,即反应速率快于扩散速率(Da>1),高度依赖于混合效果。许多类型的快速反应被认为是快闪化学(flash chemistry)。针对上述快反应类型,微反应器得益于微米级的混合尺度,反应物料可以在很短的时间内(<1min)完成混合,且允许精确控制停留时间,抑制副反应和/或反应中间体的分解。近几年,怎样更有效地构建化合物,化学家们所面临的压力越来越大,其中消除保护和去保护步骤是迈向“理想合成”的关键步骤。而微反应器技术可以通过快速、高效地生成和利用反应活性中间体,绕过了对保护基团的需要,可以实现无保护基团的化学合成。

一个关于快速反应的主副反应路径案例如下图所示,假设在秒级甚至毫秒级反应时间内,微反应器可以快速混合反应物料且可以定量生成活性中间体83。通常需要在低温条件下来防止83分解或抑制不希望的副反应所形成的84,但微反应连续流条件允许在几秒钟内原位生成和利用83,因此可以在更高的温度下进行反应而不会发生明显的分解。如果83能在分子内发生反应,则所需产物87的高选择性有效形成是存在困难的。而在微反应器中极快的混合使另外的反应分子快速捕获83,抑制分子内反应的副产物86的形成。间歇釜式合成中低效率的混合可能导致目标产品87附近的反应物83浓度过高,会发生过度反应,生成副产物88和89(竞争性连续副反应)。微反应连续流工艺可以更好消除这些不均匀的浓度分布情况,从而抑制副产物88和89的产生。

 

 

 

涉及到不稳定中间体的反应案例

 

 

 

烯基卤化物是可以通过偶联反应进行进一步功能化的有用中间体。但是通过反式-1,2-二氯烯烃的去质子化,合成功能化的烯酰卤化物需要低温条件,因为它们会倾向于消除氯化锂形成炔烃。Yoshida研究团队表明了利用微反应连续流技术可以在更高的温度下合成功能化的反式-1,2-二氯烯烃(如下图a所示)。当反式-1,2-二氯乙烯溶液与正丁基锂在0℃下脱质子,并在0.055 s内被苯甲醛捕获时,在微反应连续流动条件下的分解并不明显。而间歇釜式反应器的主要产物是异丙醇91,在淬灭前的亚秒时间内由90生成二氯丙醇91。该合成过程很好地证明了微反应连续流中反应活性中间体的快速生成和利用,而在间歇釜式工艺中很难实现很好的制备。在-78℃下用丁基锂进行第二次去质子化,然后用TMSOTf淬灭,产率为72%,得到化合物92。该工艺以62~73%的收率制得4个四取代烯烃。另外,在较高温度(0℃)下,用两倍碱量(2.31eq)进行第二次去质子化反应,可以得到丙炔醇92(下图b)。

三氟异丙烯锂同样不稳定,也倾向于通过消除氟化锂形成1,1-二氟丙炔。因此三氟异丙烯锂的间歇釜式反应过程必须在-100°C以下进行。Yoshida研究团队发明了一种在非低温条件下使用三氟异丙烯基锂化合物的三组分反应过程。如下图所示,3,3,3-三氟丙烯溶液与丁基锂试剂在-78℃下混合,合成三氟异丙烯基锂化合物94,且0.38 s后用各种亲电试剂淬灭。作者通过用各种亲电试剂捕获中间体,证明了这种工艺的实用性,以62−90%的收率生产了9种化合物,而间歇釜式工艺通常使用过量的三氟丙烯和锂试剂进行。此外,与异氰酸酯反应的工艺被扩展到包括一个另外的亲核试剂95,它在α,β不饱和羰基中间体96上进行加成,用这种方法合成了5种α-三氟取代酰胺97。

 

卤化甲基锂被用于Kowalski 同系化反应,作为使用重氮甲烷的Arndt-Eistert合成和Nierenstein反应的更安全的替代品。Kowalski 同系化反应的第一步是在低温条件下形成卤化甲基锂98,然后加入酯。在间歇釜式工艺中,温度高于-78°C会导致该中间体的显著分解,形成亚甲基化合物99。如下图所示,Degennaro团队研究表明,在微反应连续流条件下,氯甲基锂98可以在比间歇釜式方法更高的温度下反应。在流动条件下,氯碘甲烷和甲基锂在-20°C下混合,然后进行苯甲醛淬灭并生成需要的产品,收率在30%。将温度降低至- 40°C,可以定量产生化合物100(>98%)。作者证明,这些条件可以用于将氯甲基锂添加到多种芳醛,酮,亚胺,Weinreb酰胺和异氰酸酯的反应中,分离收率为70-98%。

 
 

四氢异喹啉骨架在天然产物和生物活性化合物中很常见。核心结构通常通过Pictet-Spengler反应或Bischler-Napieralski反应形成。Giovine等人研究表明,功能化异喹啉可以通过氮丙啶异构化来构建,且在微反应连续流工艺条件下,苄基阴离子的异构化及分子间反应的选择性可以通过停留时间、反应温度进行很好的控制(如下图a所示)。较高的温度和较长的反应停留时间会导致氮化吡啶开环异构化,锂酰胺111攻击苄基位置生成112,被TMSCl捕获后生成113,产率为78%。在间歇釜式工艺中,尝试生产化合物112并在60°C下捕集但是并未成功。在较低的温度(0°C)和较短的停留时间下可以以68%的产率生产氮丙啶类化合物114a和114b(下图b)。

通过上述案例可知,与间歇釜式工艺不同,微反应连续流工艺允许快速定量生成不稳定的反应中间体,并通过快速混合在分解前捕获不稳定的中间体,并进行下游的反应。在微反应连续流条件下,通常可以忍受更高的反应温度和更低的反应当量,从而产生与相应的低温、高当量间歇釜式合成条件相当或更高的收率。

 

 

 

 

 

参考文献

 

 

 

[1]Chem.Rev. 2017, 117, 11796−11893.

[2]Angew.Chem.,Int.Ed.2012, 51, 3245−3248.

[3]Chem.Commun. 2014, 50, 15079−15081.

[4]Adv.Synth.Catal. 2015, 357, 21−27.

[5]Chem.- Eur. J. 2013, 19, 1872−1876.

 

 

 

关注我们,跟进微化工技术国内外最新进展