重氮化反应及芳基重氮盐中间体
重氮化反应是有机化学中的一个关键转化过程，它涉及将芳胺类化合物转化为芳基重氮盐，这些重氮盐作为多功能的合成中间体，对于制备各种有机化合物至关重要（如下图所示）。自1858年首次发现以来，重氮化反应在制药、材料科学、染料合成以及农业化学品的开发中发挥了重要作用。通过重氮化反应生成的芳基重氮盐，可以参与包括Sandmeyer反应、Gomberg-Bachmann反应、Meerwein芳基化、Heck偶联、Balz-Schiemann反应等多种类型的化学反应，这些反应在构建复杂有机分子结构中扮演着不可或缺的角色。
图片来源：React. Chem. Eng., 2022, 7,1247
然而，芳基重氮盐由于其潜在的不稳定性及可能的爆炸性，使得在实验室和工业生产中的处理需要格外小心。传统的间歇釜式生产方法存在热失控和安全风险，同时也可能产生大量废物和副产品，对环境造成负担。为了提高反应的安全性和效率，化学家们一直在探索改进重氮化反应的方法。近年来，连续流技术的发展为重氮化反应提供了新的解决方案。连续流反应器通过精确控制反应条件，如温度、停留时间和混合，有效减少了热失控的风险，并提高了产物的产率和纯度。此外，连续流技术还有助于减少化学合成对环境的影响，实现更可持续的化学合成。通过使用连续流技术，可以实现对反应过程中的热和质量传递进行精细调控，从而优化反应选择性和产率。
随着对重氮化反应机理的深入理解，化学家们已经开发出多种改进策略，包括使用新的催化剂、改进反应条件、探索替代硝化剂以及采用绿色化学途径。这些研究不仅提高了重氮化反应的效率，还减少了有害副产品的生成，提高了化学合成的原子经济性。在工业应用中，重氮化反应的重要性体现在其对于生产活性药物成分的贡献，以及在大规模生产中实现高效率和高纯度的化学合成。随着化学合成技术的不断进步，对重氮化反应的理解和应用也在不断发展，为化学工业的发展提供了强大的推动力。总之，重氮化反应不仅在科学研究中占有重要地位，也在工业应用中展现出巨大的潜力和价值，是连接基础科学研究与实际应用的桥梁。
重氮化反应体系及应用案例
在重氮化反应中，选择合适的溶剂系统对于确保反应的顺利进行和产物的产率至关重要。重氮化反应过程一般可以在三种体系内进行，分别是水溶液系统、有机溶剂体系和固体体系：
（1）水溶液体系 (Aqueous System)
体系特点：使用水作为主要溶剂时，通常与可与水混溶的有机溶剂（如DMF、乙腈、甲醇等）结合使用，以防止固体沉淀。由于水的存在，可能产生水解副产物，如羟基-重氮化合物。
适用情况:适用于对水溶性有要求的反应，适合在实验室规模进行，因为容易处理和后处理。
优势及劣势:优势是成本低，操作简便，与多种芳胺和试剂兼容。劣势是可能产生额外的水解副反应，影响产率和纯度。
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应用案例：
de Mello等人[1]在流动化学中首次应用芳香族重氮化，使用了H2O/DMF（水/二甲基甲酰胺）混合溶剂系统，以防止由沉淀引起的管道堵塞。通过在水相中加入有机溶剂，提高了芳胺盐的溶解度，从而避免了在连续流动系统中的沉淀问题。
Xu等人[2]使用高压活塞釜在微反应器系统中制备了高浓度的盐酸和3-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺（红碱KD）的苯胺盐悬浮液。通过分步加入盐酸，防止了红色基KD盐酸盐晶体的聚集，从而提高了重氮化反应的产率。
Zhang等人[3]跳过了预盐析步骤，直接在微反应连续流动系统中使用液态苯胺进行重氮化。使用SIMM-V2（单毛细管混合器）形成油/水（O/W）微滴，随后使用同轴混合器与酸混合，防止了固体颗粒的堵塞。
Wille等人[4]通过比较不同的微反应流动反应器，详细报道了质量传递对偶氮染料质量的影响。研究了包括螺旋静态混合器、PCR微反应器、微射流器等在内的多种微反应器，发现微射流反应器具有最佳的混合质量及混合效果。
Kulkarni等人[5]提出了使用挤压机代替管式反应器，以实现偶氮染料的千升级生产。结合了机械化学和流动化学，避免了堵塞风险，同时确保了出色的质量和热量传递，实现了更安全的操作。
（2）有机溶剂体系 (Organic System)
体系特点:完全使用有机溶剂进行重氮化反应，避免了水解副产物的生成。常用的有机硝化剂包括叔丁基亚硝酸盐、异丁基亚硝酸盐和异戊基亚硝酸盐。
适用情况:适用于需要避免水解副反应的合成路径。适合在不希望水存在的情况下进行的反应。
优势与劣势:优势是减少了水解副产物，提高了目标产物的产率。劣势是可能需要更昂贵的有机溶剂。有机溶剂可能作为氢供体，导致氢-重氮化副反应。
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应用案例：
Baxendale等人[6]用了一种固相方法，将苯胺与树脂支撑的酸（如MP-TsOH）结合，然后使用异丁基亚硝酸盐洗脱，生成固载的芳基重氮盐。这种方法避免了沉淀风险，简化了反应纯化过程，但酸的转化率高度依赖于苯胺的电子特性。
Wirth等人[7]提出了一种使用分段流动进行的重氮化/Heck反应，研究了分段流动的形成条件及其对质量传递的增强效应。发现电子吸引基团有利于偶联反应，通过n-己烷和DMF形成分段流动，增加了特定表面积，从而增强了质量传递。
McGuire等人[8]通过多组分流程改进了连续流过程中的重氮化/Heck反应，开发了甲醇/DMF (1:1) 共溶剂系统。使用甲醇维持芳基重氮盐的稳定性，同时DMF促进偶联反应，提高了反应产率。
Felpin等人[9]比较了间歇釜式工艺中的一锅法和分步添加两种过程在微反应连续流中的效果，发现一锅法样品显示出较慢的反应速率。这项研究强调了在微反应连续流系统中，反应参数的细微调整对反应速率和产率有显著影响。
Buchwald等人[10]开发了一种微反应连续流过程，通过Meerwein芳基化在铁催化下制备苯乙醛衍生物。比较了不同芳基重氮盐的活性，发现芳基重氮盐的反离子对反应活性有重要影响。
（3）固体系统 (Solid System)
体系特点:使用固体支撑的酸或固体重氮盐，如树脂支撑的酸或固载的重氮盐。避免了重氮盐在溶液中的沉淀问题。
适用情况:适用于希望简化后处理和纯化步骤的合成。适合工业规模生产，因为可以减少废物和提高产品回收率。
优势及劣势:优势是避免了沉淀和堵塞问题，简化了纯化过程。固体支持的系统可以重复使用，减少了化学废物。劣势是可能需要特定的固体支持材料，成本较高。反应速率和产率可能受到固体支持材料特性的影响。
参考文献
[1] Org.Process.Res.Dev.,2003,7,762–768.
[2] React.Chem.Eng.,2021,6,1462–1474.
[3] J.Flow Chem.,2018,8,139–146.
[4] Chem.Eng.J.,2004,101,179–185.
[5] J.Flow Chem.,2014,4,211–216.
[6] Molecules,2016,21,918–940.
[7] Tetrahedron Lett.,2009,50,3352–3355.
[8] Org.Process Res.Dev.,2016,20,1967–1973.
[9] Org.Process Res.Dev.,2014,18,1786–1801.
[10] Angew.Chem.,2016,128,12086–12090.
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